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Locke se acercó a tales ideas como médico y secretario que fue del conde de Shaftesbury, líder del partido Whig, adversario del absolutismo monárquico en la Inglaterra de Carlos II y de Jacobo II. Convertido a la defensa del poder parlamentario, el propio Locke fue perseguido y tuvo que refugiarse en Holanda, de donde regresó tras el triunfo de la «Gloriosa Revolución» inglesa de 1688.
Locke fue uno de los grandes ideólogos de las élites protestantes inglesas que, agrupadas en torno a los whigs, llegaron a controlar el Estado en virtud de aquella revolución; y, en consecuencia, su pensamiento ha ejercido una influencia decisiva sobre la constitución política del Reino Unido hasta la actualidad. Defendió la tolerancia religiosa hacia todas las sectas protestantes e incluso a las religiones no cristianas; pero el carácter interesado y parcial de su liberalismo quedó de manifiesto al excluir del derecho a la tolerancia tanto a los ateos como a los católicos (siendo el enfrentamiento de estos últimos con los protestantes la clave de los conflictos religiosos que venían desangrando a las islas Británicas y a Europa entera).
En su obra más trascendente, Dos ensayos sobre el gobierno civil (1690), sentó los principios básicos del constitucionalismo liberal, al postular que todo hombre nace dotado de unos derechos naturales que el Estado tiene como misión proteger: fundamentalmente, la vida, la libertad y la propiedad. Partiendo del pensamiento de Thomas Hobbes, Locke apoyó la idea de que el Estado nace de un «contrato social» originario, rechazando la doctrina tradicional del origen divino del poder; pero, a diferencia de Hobbes, argumentó que dicho pacto no conducía a la monarquía absoluta, sino que era revocable y sólo podía conducir a un gobierno limitado.
La autoridad de los Estados resultaba de la voluntad de los ciudadanos, que quedarían desligados del deber de obediencia en cuanto sus gobernantes conculcaran esos derechos naturales inalienables. El pueblo no sólo tendría así el derecho de modificar el poder legislativo según su criterio (idea de donde proviene la práctica de las elecciones periódicas en los Estados liberales), sino también la de derrocar a los gobernantes deslegitimados por un ejercicio tiránico del poder (idea en la que se apoyarían Thomas y los revolucionarios norteamericanos para rebelarse e independizarse de Gran Bretaña en 1776, así como la burguesía y el campesinado de Francia para alzarse contra el absolutismo de Luis XVI en la Revolución Francesa).
Locke defendió la separación de poderes como forma de equilibrarlos entre sí e impedir que ninguno degenerara hacia el despotismo; pero, por inclinarse por la supremacía de un poder legislativo representativo de la mayoría, se puede también considerar a John Locke como un teórico de la democracia, hacia la que acabarían evolucionando los regímenes liberales. Por legítimo que fuera, sin embargo, ningún poder debería sobrepasar determinados límites reflejándose puntualmente en las constituciones de Gran Bretaña y Estados Unidos e, indirectamente, también al del resto del mundo (a través de ilustrados franceses, como Montesquieu, Voltaire y Rousseau).
Menos incidencia tuvo el pensamiento propiamente filosófico de Locke, basado en una teoría del conocimiento empirista inspirada en Francis Bacon y en René Descartes. Al igual que Hobbes, John Locke profundizó en el empirismo de Bacon y rechazó la teoría cartesiana de las ideas innatas; a la refutación de tal teoría dedicó la primera parte de su Ensayo sobre el entendimiento humano (1690). Según Locke, la mente humana nace tamquam tabula rasa; es decir, en el momento de su nacimiento, la mente de un niño carece de ideas: es como un papel en blanco en el que no hay ninguna idea escrita
Todas las ideas proceden de la experiencia, y de la experiencia procede todo nuestro conocimiento. Experiencia no significa únicamente en Locke experiencia externa; igual que percibimos el exterior (por ejemplo, el canto de un pájaro), percibimos nuestro interior (por ejemplo, que estamos furiosos). En consecuencia, dos son los ámbitos de la experiencia: el mundo exterior, captado por la sensación, y el de la conciencia o interior, captado por la reflexión.
De este modo, cuando John Locke y los empiristas en general hablan de ideas, no se refieren a ideas en el sentido platónico, ni tampoco a conceptos del entendimiento, sino a contenidos de la conciencia, es decir, a la impronta que han dejado en la misma una sensación o una reflexión. Hay ideas simples que se adquieren tanto en la sensación (alto, dulce, rojo) como en la reflexión (placer, duda, deseo); e ideas complejas que se forman a partir de las simples, merced a la actividad del sujeto. Hay una variedad de ideas complejas, pero pueden reducirse a las de sustancia, modo y relación, que son paralelas a los elementos del juicio: sujeto, predicado y cópula; no en vano es el juicio la actividad sintética por excelencia del entendimiento.