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Cuauhtémoc no podía contar con el apoyo de las ciudades y comunidades hasta entonces sometidas al dominio azteca, que Cortés había hábilmente atraído al bando español. Intentó ganar para su causa a diversos grupos indígenas del valle, pero fracasó y quedó en una situación de extrema debilidad. Ante la inminente ofensiva de los invasores, el nuevo emperador mandó construir fortificaciones y organizó la defensa de Tenochtitlán.
Después de más de tres meses de sitio, los españoles lograron vencer la tenaz resistencia y arrasaron la ciudad; sus habitantes recibieron un trato cruel y sus suntuosos templos y palacios, símbolos de su civilización, fueron destruidos. Cuauhtémoc fue hecho prisionero el 13 de agosto de 1521, cuando intentaba huir hacia Texcoco.
Desde entonces y hasta el momento de su muerte permaneció cautivo, siendo torturado para que revelase el lugar donde se ocultaba el tesoro real. Finalmente, ante el temor de que organizara una nueva rebelión, Cortés llevó consigo a Cuauhtémoc, junto a otros nobles aztecas, a una expedición al territorio de la actual Honduras. Durante la misma, un tal Mexicalcingo acusó a Cuauhtémoc de haber participado en una supuesta conspiración, y fue ahorcado junto con otros aztecas principales.