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El primer emplazamiento fue el Puerto de San Lázaro, en el actual Carmelo (1527). En 1574 fue fundado San Salvador (actual Dolores), por Ortiz de Zárate. En 1624 se fundaría la Reducción Jesuítica de Santo Domingo de Soriano, a orillas del Río Negro, para pacificar y evangelizar a los indígenas. Estas poblaciones, sin embargo, eran pequeñas, y por eso hicieron tan conflictiva la fundación de Colonia en 1680, al ser la misma una ciudad tan grande con respecto a las demás.
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