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Sin duda alguna se trata de una de las más importantes zonas mesoamericanas. En los valles centrales de Oaxaca se originó la civilización zapoteca, quienes establecieron el calendario de 260 días, usado posteriormente por la mayoría de los pueblos mesoamericanos, y un sistema de escritura propio y diferente al olmeca y al maya. Monte Albán se convirtió en el paradigma de esta civilización, y a su caída la región fue ocupada por los mixtecos.
La región oaxaqueña fue desde la época mesoamericana una de las más diversas. Se trata de un territorio sumamente montañoso, enmarcado por la Sierra Madre del Sur y el Escudo o Nudo Mixteco. Incluye una porción de la cuenca del río Balsas, caracterizada por su sequedad y compleja topografía. Sus cauces de agua son cortos y de poca capacidad. En ese sentido, se parece bastante a la región del centro de México.
Dos fueron los escenarios principales de la historia cultural de los pueblos oaxaqueños. Por un lado, los valles centrales de Oaxaca vieron el desarrollo de la cultura zapoteca, una de las más antiguas y conocidas del ámbito mesoamericano. Esta cultura se desarrolló a partir de los cacicazgos regionales que controlaban la tierra de cultivo (muy fértil, aunque demasiado seca) de los pequeños valles de Etla, Tlacolula y Miahuatlán. Algunos de los primeros ejemplos de gran arquitectura en Mesoamérica pertenecen a esta región, como el centro ceremonial de San José Mogote. La hegemonía de este centro ceremonial en la región del Valle, pasó a manos de Monte Albán, la capital clásica de los zapotecos. La caída de Teotihuacan en el siglo VIII d. C. permitió el mayor apogeo de la cultura zapoteca. Sin embargo, la ciudad de Monte Albán fue abandonada en el siglo X d. C., y dio lugar a una serie de centros regionales que se disputaban la hegemonía política.
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