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Nacido en Lyon, en el seno de una familia judía de Alsacia, era hijo del profesor de historia antigua Gustav Bloch y de Sarah Ebstein. Marc estudió en la École Normale Supérieure y la Fundación Thiers en París, así como en Berlín y Leipzig. Fue movilizado a comienzos de la Primera Guerra Mundial con el grado de sargento, sirviendo en la infantería. Alcanzó el grado decapitán y fue condecorado con la orden nacional de la Legión de Honor.
Tras esta guerra, impartió clases en la Universidad de Estrasburgo y, posteriormente, a partir de 1936 sucedió a Henri Hausercomo profesor de historia económica en la Sorbona.
En 1929 Bloch fundó, junto con Lucien Febvre, la importantísima publicación Annales d'histoire économique et sociale (llamada desde 1945 Annales. Économies, Sociétés, Civilisations), nombre utilizado para designar la nueva corriente historiográfica encarnada por Bloch y Febvre, que será conocida como Escuela de los Annales.
Bloch ha tenido gran influencia en el campo de la historiografía a través de los Annales y de su manuscrito inacabado Apologie pour l'histoire ou Métier d'historien (editado por su amigo Lucien Febvre, que fue traducido como Introducción a la historia, oApología para la Historia), en el que estaba trabajando cuando fue asesinado por los nazis. El libro es uno de los más notables de la historiografía del siglo XX y plantea una Nueva historia, fundamentada en lo social y lo económico, con una nueva forma de acercarse a las fuentes, en contraposición de lo hecho por su maestro Charles Seignobos.
En octubre de 1940, el gobierno de Vichy, en aplicación de las leyes racistas, le excluyó de la función pública por sus orígenes familiares. Murió fusilado, tras ser torturado durante varias horas por la Gestapo, por haber participado en la Resistencia Francesa, el 16 de junio de 1944, en un descampado de Saint-Didier-de-Formans, cerca de Lyon. Sus últimas palabras fueron: "Vive la France".
Pero había logrado, en esos años postreros, escribir dos textos fundamentales: Introducción a la historia, una reflexión de método que se ha convertido en referencia para los historiadores sociales, y La extraña derrota, sobre el momento de la caída de Francia en manos alemanas, al inicio de la Segunda Guerra Mundial.
Una de las ramas en que la Universidad de Estrasburgo fue distribuida tras mayo del 68, la Universidad de Ciencias Humanas de Estrasburgo, pasó a llamarse en 1998Universidad Marc Bloch, en su honor.