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Tras la conquista del reino nazarí de Granada en 1492, Fernando II de Aragón e Isabel I de Castilla, unidos en matrimonio, financiaron la expedición de Cristóbal Colón, quien arribó el 12 de octubre a la isla Guanahani, a la que rebautizó como «San Salvador». Colón creyó cumplir con su ansiada meta de llegar a las Indias de las especias navegando por la mar océano. Los españoles continuaron explorando el Nuevo Mundo, y en 1517, Francisco Hernández de Córdoba llegó a la costa de Yucatán. Después de dos enfrentamientos con los mayas, Hernández de Córdoba fue herido y pereció a su regreso a Cuba.
Mural que representa la Batalla de Centla, Tabasco, en 1519.En 1518 Juan de Grijalva llegó a Campeche y Tabasco. En este último lugar se entrevistó con el cacique o gobernador maya Tabscooby escuchó acerca de una ciudad poderosa, capital del imperio más grande de Mesoamérica, la Gran Tenochtitlan, culminando su viaje en Veracruz. En 1519, bajo la designación de Diego Velázquez de Cuéllar, gobernador de Cuba (llamada entonces Fernandina, en honor al rey de Aragón), Hernán Cortés zarpó y llegó a territorios recién descubiertos en febrero. En marzo arribó a Tabasco en donde derrotó a los indígenas en la Batalla de Centla, fundando la villa de Santa María de la Victoria que sería la primera población española en la Nueva España. Es aquí donde le es obsequiada Malintzin, que sería su gran traductora y pieza clave en la conquista. Continuó su viaje y fundó La Villa Rica de la Veracruz en territorio azteca, primera villa europea institucionalizada en el Nuevo Mundo.
El 8 de noviembre, Cortés llegó a México-Tenochtitlan.7
Varias premoniciones en años anteriores hicieron creer a Moctezuma Xocoyotzin, soberano azteca o tlatoani, que el fin de su imperio estaba cerca. Una antigua profecía rezaba que Quetzalcóatl, fundador de su imperio, volvería bajo la apariencia de un hombre blanco y barbado. Por ello, al ver a Cortés, creyó que la profecía se había cumplido y le hospedó en su palacio, construido por Axayácatl. Los españoles decidieron aprovechar la situación para obtener riquezas e influencia dentro de la corte azteca. Varios sectores de la sociedad se inconformaron y decidieron hacer ver a Moctezuma su error, pero el tlatoani se negó a aceptar su culpa. En junio de 1520, un puñado de hombres españoles detuvieron a Moctezuma y proclamaron la conquista, pero el pueblo se amotinó. Cortés ordenó a Moctezuma salir a calmar a sus súbditos, quienes en lugar de obedecer a su monarca, comenzaron a apedrearle. El emperador murió pocos días después. Cuitláhuac, hermano de Moctezuma y señor de Iztapalapa fue electo tlatoani de Tenochtitlan y en respuesta a la Matanza del Templo Mayor,8 decidió lanzar al pueblo contra los españoles el 30 de junio. Las estrategias indígenas con la ayuda de los tlatelolcas lograron echar de la ciudad a los conquistadores, que en el acto perdieron cerca de mil soldados y varios caudales de dinero y oro. Se dice que Cortés lloró derrotado al pie de un ahuehuete, por lo que se le conoce a este hecho como Noche Triste.9
Campaña de Cortés, desdeVeracruz hasta México Tenochtitlan(1519-1521).Durante su trayecto a la Gran Tenochtitlán, Cortés había logrado las alianzas de pueblos subyugados por los aztecas, como Tlaxcala y Chalco. Viéndose derrotado, reunió sus fuerzas con la de sus aliados, y en enero de 1521, tras más de seis meses de su derrota, Cortés comenzó la marcha hacia la ciudad que le vio vencido en la Noche Triste. Los aztecas eran ahora gobernados por Cuauhtémoc, pues Cuitláhuac había fallecido en noviembre, víctima de viruela, enfermedad de la que eran portadores algunos españoles y ante la cual muchos indígenas eran muy vulnerables. En marzo, Cortés comenzó el sitio de la ciudad, a la que cortó el agua y los recursos básicos de sanidad, comunicación y comercio. A pesar de sus alianzas con Tetzcuco y Tlacopan, la ciudad debió rendirse el 13 de agosto, marcando así el inicio del dominio español. Cuauhtémoc, líder azteca, intentó escapar en balsa por el Lago de Texcoco, pero fue arrestado. Encarcelado en Coyoacán, le fueron quemados los pies para que confesara la ubicación de su tesoro. Tras negarse, fue llevado a una expedición en Centroamérica, en 1525. Las sospechas de conspiración le condenaron a muerte, ejecutada en lahorca el 28 de febrero de 1525.10