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La exploración y colonización española de América fue con diferencia la más importante de entre todas las europeas. En poco más de un siglo, la Corona de Castilla exploró, conquistó y pobló enormes territorios en el norte, centro y sur del continente americano. Desde Santo Domingo y posteriormente en Cuba se iniciaron grandes expediciones a tierra firme, que exploraron, cartografiaron y luego colonizaron amplios territorios. Tras la conquista de los reinos Azteca e Inca y el sometimiento de otros pueblos, los territorios españoles se organizaron en dos grandes virreinatos inicialmente; el de Nueva España, con capital en la Ciudad de México y el del Perú, gobernado desde Lima. Más tarde, con la expansión y asentamiento en el sur, se crearon los Virreinatos de Nueva Granada y de Río de la Plata. En algunos casos los pueblos aborígenes plantaron resistencia a los conquistadores, entre ellos cabe destacar a los Mapuches del centro de Argentina y Chile, que fueron declarados como nación independiente después de la prolongada Guerra de Arauco que costó el mayor número de vidas españolas en el Nuevo Mundo.1 Algunas regiones, como la Patagonia, el Gran Chaco, la Amazonía y los desiertos del norte de Mesoamérica no fueron completamente controladas por el Imperio Español.
La colonización fomentó el desarrollo de la agricultura, la minería, y el comercio, este último jurisdicción de la Casa de Contratación con sede en Sevilla. También dio lugar a la fundación de nuevas ciudades, la llegada de pobladores españoles y la introducción de esclavos procedentes del África subsahariana, especialmente en la región del Caribe. El interés de la Corona era tanto material como espiritual. La existencia de oro y plata atrajo a nuevos pobladores y fomentó muchas expediciones en distintas latitudes. Sin embargo, la Corona también impulsó la evangelización de los indígenas con el envío de incontables misioneros de distintas órdenes religiosas a América, los cuales construyeron iglesias, escuelas, hospitales y hasta universidades. La Universidad San Marcos de Lima fue fundada en 1551 por los dominicos y es la más antigua de América. También ese año se creó la Real y Pontificia Universidad de México, la segunda más antigua del continente.