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En 1835, cuando Orbegoso y Santa Cruz pactaron para la realización de la confederación entre Perú y Bolivia, Gamarra se opuso pero fue derrotado en la batalla de Yanacocha, teniendo que exiliarse nuevamente (1835). Conspiró desde Chile contra la constituida Confederación Perú-Boliviana encabezada por Santa Cruz e integró la Segunda Expedición Restauradora dirigida por el general chileno Manuel Bulnes. Desembarcada la expedición en el Perú, Gamarra intervino como director general de operaciones en la campaña militar que culminó con la derrota de los confederados en la batalla de Yungay, tras la cual huyó Santa Cruz y finalizó la Confederación (1839). Gamarra ejerció provisionalmente la presidencia del Perú, hasta que el Congreso reunido en Huancayo lo ratificó como Presidente Constitucional del Perú. Este segundo mandato duró de 1839 a 1841. Volvió a intervenir en Bolivia, pero fue derrotado y muerto en la batalla de Ingavi (18 de noviembre de 1841).
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