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En 1946 ingresó al Partido Revolucionario Institucional (PRI), en donde trabajó para el presidente del partido, como secretario del general Rodolfo Sánchez Taboada. Lo siguió a la Secretaría de Marina. Fue oficial mayor de la Secretaría de Educación Pública. Fue Oficial Mayor del Comité Ejecutivo Nacional (CEN) del Partido Revolucionario Institucional (PRI), siendo Presidente del CEN del PRI Agustín Olachea Avilés (1956-1958). En 1958 fue nombrado subsecretario de Gobernación. En 1964 fue nombrado secretario de Gobernación por el presidente Gustavo Díaz Ordaz. En esta época ocurrió la trágica matanza de estudiantes en la Plaza de las Tres Culturas en Tlatelolco el 2 de octubre de 1968.
Al inicio del movimiento estudiantil de 1968, en una conferencia de prensa la noche del 30 de julio de 1968, Luis Echeverría intentó deslindar al presidente Gustavo Díaz Ordaz de su responsabilidad por la intervención del ejército reprimiendo a los estudiantes y derribado con un proyectil de bazuca la puerta de una preparatoria. En esa conferencia de prensa Echeverría dijo haber solicitado el mismo, junto en el Jefe del Departamento del Distrito Federal la intervención del ejército, facultad que estaba reservada para el titular del ejecutivo, de modo que Echeverría declaró haber cometido un acto ilegal.11 La ilegalidad del hecho y el carácter político de la represión ejercida por el régimen, fueron señalados en ese momento por el periodista comunista Edmundo Jardón en una réplica desacostumbrada en ese entonces.11
El 8 de noviembre de 1969 fue designado candidato a la presidencia de la República por el PRI, el 5 de julio de 1970 fue elegido, y el 1 de diciembre asumiría el cargo.: