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En estos sistemas circulatorios, la sangre rica en oxígeno nunca llega a mezclarse con la baja en oxígeno. Esto se debe a que el aparato circulatorio de estos animales posee un corazón con cavidades bien definidas que separan la sangre dependiendo del tipo que sea.
Encontramos este tipo de circulación, por ejemplo, en los peces, las aves y los mamíferos. Los peces sólo poseen 2 cavidades en su corazón, ya que en ellos no hay respiración pulmonar. Impulsan la sangre baja en oxígeno hacia las branquias, allí se oxigena y luego circula por las arterias para llegar a todo el cuerpo hasta volver al corazón, donde repite su ciclo.
Los mamíferos y las aves sí tienen 4 cavidades diferenciadas: dos ventrículos y dos aurículas. La sangre llega llena de oxígeno de los pulmones, entra en la aurícula izquierda y pasa al ventrículo izquierdo para ser distribuida por todo el cuerpo. La sangre que vuelve, sin oxígeno, lo hace por la aurícula derecha, pasa al ventrículo derecho y ahí es impulsada a los pulmones, donde se llenará de oxígeno antes de retornar al corazón.
Se caracteriza porque no se produce una mezcla de sangre oxigenada y no oxigenada. Tiene lugar en las aves y los mamíferos, incluyendo el hombre. Estos animales disponen de un corazón con cuatro cámaras, dos aurículas y dos ventrículos.