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El levantamiento se originó a causa de las reformas fiscales instituidas por el visitador José Antonio de Areche, como el establecimiento del pago de aduanas y el alza de las alcabalas (impuestos). Al ver esto, el cacique José Gabriel Condorcanqui reclamó ante las autoridades coloniales en Tinta, Cusco y Lima, pero no obtuvo respuesta.
Esto desencadenó la primera fase de la rebelión con el apoyo de otros curacas, mestizos y algunos criollos. La rebelión se extendió rápidamente. Entre los pedidos de Túpac Amaru estaba la abolición del sistema de reparto, de la alcabala, la aduana y la mita de Potosí.
El 4 de noviembre de 1780, Túpac Amaru apresó al corregidor Antonio de Arriaga y lo obligó a entregarle dinero, armas y animales. Seis días después de su captura lo mandó a ejecutar públicamente.
Esta noticia llegó al Cusco, lo que hizo que el corregidor de esa ciudad organice una defensa e informara a Lima de la situación. El movimiento siguió creciendo, y las filas de ambos bandos se engrosaron.
El 18 de noviembre de 1780 se enfrentaron en Sangarará (Cusco), donde triunfaron los rebeldes. Pese a ello y luego de varias luchas, las tropas represoras enviadas desde Lima por el virrey Jáuregui derrotaron y capturaron a Túpac Amaru II el 5 de abril de 1781, condenándolo a muerte.
El 18 de mayo intentaron descuartizarlo vivo en medio de la plaza del Cusco pero no pudieron; por ello, lo decapitaron poniendo fin a su vida y a la rebelión indígena, que marcó una etapa importante en la historia peruana.