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Séneca es uno de los pocos filósofos romanos que siempre ha gozado de gran popularidad (al menos en la Europa continental; en el mundo anglosajón no ha sido hasta el siglo XX cuando la figura de Séneca ha sido rescatada del olvido), como lo demuestra el hecho de que su obra haya sido admirada y celebrada por algunos de los pensadores e intelectuales occidentales más influyentes: Erasmo de Rotterdam, Michel de Montaigne, René Descartes, Denis Diderot, Jean-Jacques Rousseau, Thomas de Quincey, Dante, Petrarca, San Jerónimo, San Agustín, Lactancio,Chaucer, Juan Calvino, Baudelaire, Honoré de Balzac... todos mostraron su admiración por la obra de Séneca; aparte de la de Cicerón, la obra de Séneca era una de las mejor conocidas por los pensadores medievales, y como quiera que muchas de sus doctrinas son compatibles con la idiosincrasia cristiana, los padres de la Iglesia como San Agustín lo citan a menudo; Tertuliano lo consideraba un saepe noster, esto es, «a menudo uno de los nuestros», y San Jerónimo incluso lo incluyó en su Catálogo de santos. Durante la Edad Media, de hecho, surgió la leyenda de que San Pablo habría convertido a Séneca al cristianismo, y que su muerte en el baño era una suerte de bautismo encubierto. La supuesta conversión al cristianismo de Séneca fue un tema recurrente durante el Bajo Imperio romano y la Edad Media, formando parte de la «Leyenda áurea», e incluso aparecieron varias cartas espurias entre Séneca y San Pablo en las que intercambian puntos de vista doctrinales; en una de ellas, fechada en el siglo III ó IV, incluso se relata el Gran incendio de Roma, aunque probablemente Séneca se hallase fuera de la ciudad en ese tiempo. Por otro lado, su obra Naturales quaestiones, tratado de ciencias naturales alabado ya por Plinio el Viejo, fue durante la Edad Media la obra de referencia inamovible en los asuntos que abordaba; sóloAristóteles tuvo más prestigio en ese campo.
Platón, Séneca, y Aristóteles en una ilustración medieval (c. 13251335).Además, la influencia de Séneca se deja ver en todo el Humanismo y demás corrientesrenacentistas. Su afirmación de la igualdad de todos los hombres, la propugnación de una vida sobria y moderada como forma de hallar la felicidad, su desprecio a la superstición, sus opiniones antropocentristas... se harían un hueco en el pensamiento renacentista. Erasmo de Rotterdam, por ejemplo, fue el primero en preparar una edición crítica de sus obras (1515), y la primera obra de Calvino fue una edición de De clementia, en 1532. Robert Burton lo cita en su Anatomía de la melancolía, y Juan Luis Vives yTomás Moro lo tenían en alta estima, haciéndose eco de sus ideas éticas. En la obra de Montaigne, los Ensayos, las referencias a la obra de Séneca son constantes, tanto en forma como en opiniones, muchas de las cuales son comunes en ambos pensadores; por ejemplo, la justificación del suicidio como forma de evitar una muerte peor es análoga en los dos. Formalmente, muchos ensayos de Montaigne se asemejan a la estructura desarrollada por Séneca en sus Cartas a Lucilio (planteamiento de un tema, pero no de una tesis al respecto, un desarrollo más o menos lineal añadiendo ejemplos, pero evitando digresiones, y una conclusión final sobre el tema planteado que se deduce de todo lo anterior), que se han visto como un antecedente claro al ensayo moderno. Y aunque las ideas presentadas por Séneca no pueden ser consideradas como originales ni sistemáticas en su exposición, su importancia es capital a la hora de hacer asequibles y populares muchas de las ideas de la filosofía griega.1