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Su primer mandato se inició en 1916, abriendo así el período histórico conocido como primeras presidencias radicales, hasta su derrocamiento en 1930, el primero producto de una serie de golpes de Estado que se sucedieron hasta 1983, para impedir la consolidación de la democracia en Argentina. En 1922 fundó Yacimientos Petrolíferos Fiscales (YPF), una empresa estatal destinada a explotar las riquezas petroleras del país. El estallido en 1918 del movimiento estudiantil de Reforma Universitaria fue apoyado por su gobierno, tomando una serie de medidas a favor de los reformistas. Pese a las iniciativas que favorecieron a sectores obreros y medios, su mandato se vio manchado por las mayores masacres obreras en la historia argentina: la Semana Trágica, la Masacre de La Forestal y la Patagonia rebelde, con miles de obreros asesinados por las fuerzas de seguridad a las cuales les impartió la orden de reprimir y grupos parapoliciales de extrema derecha entre cuyos dirigentes había miembros del partido gobernante, contra los cuales el gobierno no tomó medidas para detenerlos. En materia de política internacional, Yrigoyen mantuvo una posición neutral ante la Primera Guerra Mundial y, finalizada ésta, abogó por la igualdad entre naciones vencedoras y vencidas, a la vez que defendía el principio de no intervención.