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En diciembre de 1819 en Angostura se forma la Gran Colombia que estaba constituida por lo que ahora son Colombia, Panamá, Venezuela y Ecuador; este último territorio en parte estaba hasta ese momento en manos de España. El Rey Fernando VII enfrentaba una crisis interna que impide que nuevas tropas se embarquen rumbo a América para continuar la lucha contra las fuerzas independentistas. Esta situación favoreció a los patriotas que continuaron su lucha de liberación. En 1921 el Ejército español está prácticamente vencido, San Martín libera el Perú y luego queda consolidada su independencia y la de América en la Batalla de Ayacucho en 1924.
Bolívar sufrió un traspié en el Congreso de Panamá en 1826 y el caudillismo de Páez en Venezuela y Flores en Ecuador, terminó por disolver la Gran Colombia. Bolívar muere de tuberculosis en Colombia repudiado por sus compatriotas venezolanos y enfrentado a los civilistas contrarios a la dictadura. A partir de ese momento las luchas entre las diferentes facciones se enraízan desembocando en interminables conflictos civiles y hasta uno militar con Ecuador. Después de varios cambios en la Constitución surgen intentos de establecer una república federal y hasta es cambiado el nombre por Estados Unidos de Colombia en 1863. A fines de siglo, las rivalidades entre los caudillos llevaron a la llamada Guerra de los Mil Días. En pleno conflicto, entre liberales y conservadores, cambia el siglo y se inicia el Período Reformista, que fue precedido por la Modernización de comienzos del Siglo 20.
En 1903, Colombia no había culminado sus reformas, cuando ocurre el más traumático episodio de su vida republicana. El Congreso denegó ratificar el Tratado Hay-Herrán mediante el cual le arrendaban a Estados Unidos una franja de tierra en el istmo de Panamá, para que construyeran un canal que uniría los dos océanos. Instigado por Estados Unidos, que tenía los planes listos para iniciar la construcción, surge un movimiento separatista al cual el gobierno colombiano no pudo oponerse y vio con impotencia que de un momento a otro, en el istmo se fundaba la República de Panamá. La naciente república fue inmediatamente reconocida por Estados Unidos que la convierte en plataforma estratégica para protección de sus intereses en Centroamérica.
Durante los siguientes treinta años Colombia continúa su lento proceso de integración y delimitación fronteriza prosiguiendo también con las reformas bajo la dominación de los conservadores.