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Calisto, un joven de clase alta, conoció en una huerta a una joven bastante hermosa llamada Melibea, y se enamora de ella. Un día, vuelve a encontrársela en la ciudad, cerca de la iglesia, y le expresa sus sentimientos pero ella lo rechaza. Calisto, triste y decepcionado, llega a su casa y le cuenta sus penas sobre el amor de Melibea a su criado Sempronio. Éste le propone que utilice a la vieja Celestina como intermediaria, para que Melibea no fuera tan arisca.
Celestina logra entrar en la mansión de Melibea y consigue que la joven corresponda a Calisto. Sempronio y Pármeno, dos de los criados de Calisto, de acuerdo con Celestina, desean explotar la pasión de su amo, que había ofrecido a la vieja una cadena de oro si lograba sus propósitos. Los criados reclamaron su parte a la vieja, pero ésta se niega y finalmente la matan y huyen. Aunque más tarde la justicia los mata.
Calisto solía visitar a Melibea trepando a su jardín por una escalera de cuerda. Una vez, estando en él, se produce una pelea en la calle. El joven, pensando que uno de sus nuevos criados tiene problemas, desea intervenir en la pelea y al bajar por la escalera se cae. Calisto muere, y Melibea, al saberlo, sube a una torre y se arroja desde lo alto.
La obra termina con el llanto de Pleberio, el padre de Melibea.
la obra cumbre de la literatura española atribuitada al bachiller Fernando de rojas. en la primera edicion de 1499 en Burgos contaba con 16 actos que pasaron a 21 en la edicion de Sevilla de 1502