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La tecnología y las tácticas españolas y nativas eran muy diferentes. Los pueblos indígenas de Guatemala no solamente carecían de elementos claves de la tecnología del Viejo Mundo como una rueda funcional, caballos, hierro, acero y pólvora, sino que también eran muy susceptibles a las enfermedades del Viejo Mundo contra las cuales no tenían ninguna resistencia. Los mayas preferían las incursiones y la emboscada a la guerra a gran escala, y utilizaban lanzas, flechas y espadas de madera con hojas de obsidiana. Los xincas de la llanura costera del sur utilizaban flechas envenenadas. En respuesta a la caballería española, los mayas del altiplano recurrieron a cavar hoyos con estacas de madera. Los españoles vieron la toma de prisioneros como un estorbo para la victoria final; en cambio, los mayas dieron prioridad a la captura de prisioneros vivos y la apropiación de botín.
Pedro de Alvarado llegó a Guatemala a principios de 1524 al mando de una fuerza mixta compuesta de conquistadores españoles y sus aliados nativos, en su mayoría de Tlaxcala y Cholula. Los nombres geográficos a lo largo de Guatemala tienen topónimos en náhuatl debido a la influencia de estos aliados mexicanos que también sirvieron como guías y traductores para los españoles.6 Al inicio de la conquista, los kakchiqueles se aliaron con los conquistadores, pero pronto se rebelaron contra las excesivas exigencias tributarias de los españoles; no se rindieron hasta 1530. Mientras tanto, cada uno de los demás reinos mayas del altiplano había sido derrotado por los españoles y sus guerreros aliados, tanto de México como de los reinos mayas previamente subyugados. El pueblo itza' y otros pueblos mayas de las tierras bajas en la cuenca del Petén establecieron contacto con Hernán Cortés por primera vez en 1525, pero el reino itza' era hostil a la invasión de los españoles y mantuvo su independencia hasta 1697, cuando un resuelto ataque de los españoles finalmente derrotó el último reino maya independiente.