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Desde el principio de la obra queda claro que el hecho central es el asesinato de Santiago Nasar, joven dueño de hacienda en un pequeño pueblo. Santiago es asesinado a cuchilladas en la puerta de su casa por los hermanos gemelos Pedro y Pablo Vicario. El motivo, según los asesinos, era “un asunto de honor”.
A lo largo de la novela el autor deja varias señales que explican el título de la misma. En el pequeño pueblo donde se tiene lugar la acción, una gran cantidad de personas están al tanto de que Santiago Nasar sería asesinado, incluso sabían quienes serían los asesinos. Pero ni la víctima, ni la madre de la víctima, pudieron enterarse a tiempo de la intención de los asesinos.
El motivo del asesinato era vengar el honor de Ángela Vicario, hermana de Pedro y Pablo. Ángela acababa de casarse con Bayardo San Román, un acaudalado ingeniero de trenes que había llegado al pueblo cerca de un año antes, y que había cortejado a Ángela con gran tenacidad. El día de la boda, Bayardo descubre que Ángela no es virgen, por lo que la devuelve a su familia. Pura Vicario, la madre, le propina una fuerte golpiza, y la familia la obliga a revelar el nombre de quien la ha deshonrado. Ángela señala a Santiago como el responsable.
Los hermanos Vicario asumen sin mucho entusiasmo la tarea de vengar el honor mancillado, ya que su padre es muy viejo y se ha quedado ciego. Con una asombrosa parsimonia, buscan los cuchillos y se dirigen al pueblo para afilarlos. Hacen un recorrido buscando a Santiago; y en cada uno de los sitios que visitan avisan a quién buscan y cuál es su intención. La fama de buenas personas que tenían los hermanos hace que la gran mayoría de quienes les escuchan no les crean. La manera en que proceden los hermanos Vicario parece ser la de quienes desean ser detenidos para que no cometan el crimen.
La novela logra crear un ambiente de muerte; una muerte que en principio parecía fácil de prever y de evitar, se hace a cada paso más inminente, al irse agotando los recursos que habrían podido prevenirla. No queda claro si fue realmente Santiago quien deshonró a Ángela; el jefe civil logra desarmar a los hermanos Vicario, pero su acción les deja tiempo para que se hagan con otras armas. Ninguno de los mensajes que se le enviaron a Santiago logra su cometido: dos de estos mensajes se retrasan, y el que se le manda por debajo de la puerta pasa desapercibido. Cuando Luisa Santiago, madre del narrador, toma la decisión de dirigirse a la casa de Nasar para avisarle a su madre Plácida Linero, ya el asesinato se había consumado.
De modo que la novela describe un relato de desamparo y violencia, donde los personajes están presos por códigos que les obligan y de los que no pueden escapar.