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Siria, Grecia, Palestina y Egipto
Encaminándose hacia el norte de Siria, en el otoño del año 333 a.C. llegó a enfrentarse con el propio rey aqueménida, Darío III, en Issos. En esta batalla infligió una nueva derrota a las tropas persas, obligando al gran rey a retirarse más allá del Éufrates y quedando a merced de Alejandro el campamento en el que se encontraba la familia real: la esposa, los hijos y la madre de Darío.
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