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Las primeras expediciones en el territorio se llevaron a cabo en el litoral Atlántico en 1499, aunque el proceso de colonización se inició en 1509 cuando se fundaron las primeras poblaciones en la región de Urabá y el Darién. Estos primeros asentamientos no prosperaron, siendo Santa Marta, fundada en 1525 por Rodrigo de Bastidas, la más antigua ciudad española que sobrevive en la actualidad en el continente americano.
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