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Luego de la Declaración de la independencia de España, el 28 de noviembre de 1821, los gobernantes de Panamá se unieron voluntariamente a la Gran Colombia, que era el sueño de Bolívar. Estaba formada por las actuales Colombia, Ecuador, Venezuela y Panamá, con la condición de que cada nación conservaría la autonomía de gestión económica y administrativa. En otras palabras, era una confederación de naciones.
En 1826, se celebró el Congreso Anfictiónico en la capital del itsmo. En ese congreso Panamá rechazó plena y totalmente la constitución bolivariana, lo que derivó que en ese mismo año se aconteciera la primera tentativa del istmo de separarse de la Gran Colombia. El hecho que a fines de 1826, apenas uno de los cuatro estados participantes ratificase los ya limitados acuerdos de Panamá, causó que el propio Simón Bolívar considerara al Congreso Anfictiónico como una experiencia fallida, conclusión a la que arribó el Libertador poco después que concluyeran las sesiones y bastante amoscado por el rechazo a su constitución por parte de los panameño, lo que el Libertador tomó casi como una afrenta personal.