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Sarmiento de Gamboa citado por Rostworowski dice que Túpac Yupanqui enfermó en Chinchero, eligiendo como su sucesor al menor de sus hijos, hecho que disgustó a algunas panacas cuzqueñas que esperaban que el sucesor fuera Cápac Guari hijo de la concubina Chuqui Ocllo. Gracias a la oportuna intervención de su tío materno Guamán Achachi la conspiración no prosperó y fue nombrado Inca tomando el nombre de Huayna Cápac, Con un inicio tan agitado empezó el gobierno del nuevo Inca, que básicamente tuvo que dedicar todos sus esfuerzos a consolidar los terrenos conquistados por su padre y sofocar las revueltas de provincias levantiscas. Para esto, asumió el control político y religioso del Imperio, desplazando a Apo Chalco Yupanqui, el vigente Villac Umo. Por primera vez en la época imperial se concentraban todos los poderes en una sola persona. Sin embargo, casi al final de su vida nombra un pariente suyo, Cusi Túpac Yupanqui, como nuevo Sumo Sacerdote del Sol (aparentemente éste es el Villac Umo que corona a Manco Inca y que lo secundaría en sus guerras de reconquista como hábil estratega).
Según el cronista Pedro Cieza de León, el Inca no se alejó mucho del Cuzco durante sus primeros años de gobierno, atendiendo el pedido de su madre. Como el transporte se realizaba a pie una expedición podía durar varios años, por lo que envió a su tío Guamán Achachi para que recorriera el camino del Chinchaysuyu hasta Quito.
Sus campañas tenían la tendencia a dirigirse siempre hacia el norte. Por un lado, la dura resistencia selvática (pobladores y la naturaleza en sí) les bloqueaba el camino hacia el este, mientras que por el sur y por el oeste ya estaba todo descubierto. Así, el único camino posible era el norte, virtualmente inexplorado y a su vez zona altamente inestable dada la gran belicosidad de sus naturales.