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Desde mediados del siglo XVI hasta el fin del período colonial, sufrió continuos ataques por parte de piratas, filibusteros, corsarios y armadas de potencias enemigas de España. Entre los principales ataques están los de sir John Hawkins en 1564 y 1567 (este último acompañado por Francis Drake), de Christopher Myngs en 1569, el sufrido a manos de una escuadra francesa en 1595 y los ataques del pirata francés Michel de Grandmont en 1679, quien se apodera de un gran buque fondeado en la rada del puerto al mando de una flota de seis navíos.
En época colonial Puerto Cabello se convirtió en un punto importante para el comercio con las Antillas y Europa. Durante este ciclo se creó la Real Compañía Guipuzcoana, para controlar el contrabando de los holandeses y consolidar el monopolio comercial, en particular de rubros agrarios, a través de su puerto. Para la época era considerado como uno de los mejores del Nuevo Mundo: desde aquí salía el cacao, el tabaco, el algodón y el índigo.