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La expedición de Colón llegó el 12 de octubre de 1492 a las Antillas. El 5 de diciembre de 1492 Colón llegó a la isla de La Española, actualmente dividida en dos países, Haití y República Dominicana, y estableció allí la primera colonia europea en el nuevo mundo.
Posteriormente en diversos viajes, los españoles fueron explorando y estableciendo pequeñas colonias, primero en el archipiélago de las Antillas, después en Tierra Firme, es decir, el continente americano.
Muy pronto surgió la polémica con Portugal, la otra potencia expansionista del período, sobre el derecho de cada Corona a expandirse hacia el occidente. Los Reyes Católicos proclamaron sus derechos sobre las nuevas tierras, pero tras la intervención arbitral del Papa (Bula Inter Caetera en 1493), ambas Coronas llegaron finalmente a un acuerdo. Por el Tratado de Tordesillas (1494), España y Portugal se dividían el mundo. Todas las tierras situadas trescientas leguas al oeste del archipiélago de Cabo Verde serían conquistadas por Castilla, mientras que los territorios al este de esa línea podrían ser colonizados por Portugal. Este acuerdo legitimó la colonización portuguesa en Brasil.
Los dos momentos más importantes en el proceso de conquista fueron la invasión del imperio azteca o mexica, en el actual México, por Hernán Cortes entre 1519 y 1521, y la del imperio incaico del Perú por Francisco Pizarro en 1532-1533.
El objetivo de los colonizadores españoles fue desde un principio la explotación económica del territorio conquistado y la cristianización de los indios. Las violencias del proceso de conquista dieron lugar a un vivo debate en España. Fray Bartolomé de las Casas, monje dominico, se convirtió en la voz crítica contra los desmanes producidos durante la conquista y la colonización.