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En el Hotel Tokatlian de Estambul el detective privado Hércules Poirot recibe un telegrama en el que se le pide que cancele sus compromisos y regrese a Inglaterra lo antes posible, por lo que decide viajar en el Orient Express que parte esa noche. Durante el viaje, Poirot conoce a un norteamericano llamado Ratchett, al que vio en el Tokatlian. Ratchett cree que su vida está en peligro y quiere contratar a Poirot, pero éste se niega diciendo a Ratchett que "no le gusta su cara".
Durante la segunda noche del viaje, el tren queda detenido a causa de una tormenta de nieve cerca de Vinkovci. Poirot se despierta varias veces por diversos ruidos e incidentes, incluyendo un grito procedente del compartimento de Ratchett. A la mañana siguiente, monsieur Bouc, viejo amigo de Poirot y director de la compañía que opera el Orient Express, le informa de que Ratchett ha sido asesinado y le pide que se encargue de la investigación para evitar complicaciones con la policía yugoslava. Poirot acepta.
Tras examinar el cuerpo de Ratchett y su compartimento, Poirot determina la verdadera identidad de Ratchett y posibles motivos para su asesinato. Unos años atrás, una niña de tres años llamada Daisy Armstrong fue secuestrada por un hombre llamado Cassetti. Cassetti asesinó a la niña, a pesar de recibir el rescate de la adinerada familia Armstrong. La conmoción por la muerte de la niña devastó a la familia, dando lugar a varias muertes y suicidios. Cassetti fue detenido, pero escapó del país tras ser absuelto. Se sospechó que Cassetti usó su considerable fortuna para manipular el juicio. Poirot concluye que Ratchett era en realidad Cassetti.
Durante su investigación, Poirot descubre que todos los pasajeros del vagón tenían relación con la familia Armstrong, y por tanto, un motivo para matar a Ratchett. Poirot propone dos posibles soluciones, dejando a monsieur Bouc decidir cuál presentar a las autoridades. La primera es que un desconocido subió al tren, asesinó a Ratchett y escapó. La segunda solución es que todos los viajeros del vagón están implicados, como un jurado autoproclamado, buscando hacer la justicia a la que Ratchett escapó en Estados Unidos.