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Cien años de soledad puede ubicarse en la historia de Colombia entre mediados del siglo XIX y mediados del siglo XX, época claramente reconocible por las guerras civiles que se dieron durante toda la segunda mitad del siglo XIX que enfrentaron a los nacientes partidos liberal y conservador, los cuales debatieron las ideologías de régimen federalista y centralista en el país. Durante la Regeneración, el presidente Rafael Núñez promulga la constitución de 1886, la cual establece un régimen centralista en materias principalmente política y económica,26 iniciando por entonces la república conservadora (que se prolonga hasta 1930) y teniendo como principal detractor a Rafael Uribe Uribe, quien lidera la guerra civil de 1895 y la Guerra de los Mil Días (1899-1902). García Márquez reconoció que el general Uribe Uribe fue el inspirador del personaje del coronel Aureliano Buendía.
En 1906 se construye el ferrocarril que conectaba a Santa Marta y Ciénaga (Magdalena)27 y por entonces se establece en el país la compañía United Fruit Company para la explotación bananera,28 situación que trae un rápido desarrollo a la región. El trato inhumano a los trabajadores obligó a organizar una huelga en noviembre de 1928 que desencadenó los acontecimientos conocidos como la Masacre de las Bananeras, narrada en la novela. Las tertulias de los cuatro discutidores (Alfonso, Álvaro, Germán y Gabriel) y el sabio catalán (Ramón Vinyes) se dieron en la Barranquilla de principios de los años 1950, cuando García Márquez trabajó en el diario El Heraldo.
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