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Además de las costas de Venezuela, también llegó al Brasil y fue el primero en llegar al Río de la Plata, luego bordeando la costa en dirección sur arribó a la Patagonia, cerca del estrecho que poco después descubrió Hernando de Magallanes. Comprobó así que las tierras descubiertas no eran una prolongación de la península asiática, sino que se trataba de un nuevo continente. Este viaje fue narrado por Vespucci en una carta que dirigió a Lorenzo di Pier Francesco de Medici, editada en París en 1502 con el título de Mundus Novus . Gracias a esto se hizo famoso en Europa y el geógrafo Martín Waldseemüller propuso en 1507 que se llamara America al Nuevo Mundo en su honor.