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La llegada de Cristóbal Colón permitió el comienzo de la conquista de América, cuya primera campaña fue la que los españoles emprendieron en Cuba, por Velázquez. A ella siguieron las dos más importantes: la del Imperio azteca, por Hernán Cortés y la del imperio inca (por Francisco Pizarro) así como otras hasta su finalización definitiva tras los decretos del rey Felipe II de abolición de la conquista. A partir de ellos comenzó la «colonización de América», en la que intervinieron también portugueses, ingleses, holandeses y franceses.
El contagio de las enfermedades que los europeos llevaron consigo (viruela, tifus, fiebre amarilla, etc.) produjo un colapso de la población india de América, con gran impacto en la mortandad. Igualmente vinieron enfermedades de las Américas como la en su día temida sífilis que diezmó la población europea desde las posesiones españolas en Italia en 1494.
Si bien todas las potencias europeas impusieron obligatoriamente sus idiomas en sus respectivos territorios que permitió la utilización de varios idiomas indios como el quechua y el guaraní.
Otra importante consecuencia de la llegada de los europeos a América fue la asimilación y la difusión mundial de los alimentos. Como el maíz, la batata, la calabaza, el tomate, el chocolate, el cacahuate o maní, la vainilla, los ajíes, la palta o aguacate, todos estos originarios de Mesoamérica.