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En 1521, Cuauhtémoc, gobernante de los mexicas, fortificó su ciudad preparándose para un posible ataque de parte de los españoles. Hernán Cortés tenía un ejército conformado por españoles, tlaxcaltecas y otros pueblos tributarios. Este ejército sitió México-Tenochtitlan por agua y por tierra. La resistencia de los mexicas duró tres meses. En julio de 1521 Tenochtitlan fue ocupado por los españoles.
En 1555, Zacatecas, junto con toda la zona centro y sur del actual territorio de México, había sido conquistado por los españoles. Las actividades mineras, ganaderas y misioneras impulsaron la conquista del norte del territorio actualmente mexicano. En 1620, la actual República Mexicana estaba ocupada por los españoles excepto por los estados de: Baja California Sur, Sonora, Chihuahua, Coahuila, Nuevo León, Tamaulipas y la zona noroeste de Durango. A partir de finales del siglo XVII Eusebio Francisco Kino S.J. exploró Baja California (1682-1685) y fundó Misiones en Sinaloa, Sonora y la Pimería Alta (Arizona) (1687-1710). Entre 1690 y 1721 Francisco de Urdiñola, Marqués de Aguayo, llevó a cabo la primera colonización de Texas y entre 1697 y 1767 los jesuitas establecieron misiones en Baja California.
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