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Villa María al encontrarse en un área de agricultura y ganadería intensivas, con importante producción de cereales, frutales y oleaginosas (soja, trigo, maíz, girasol, avena, cebada, centeno), ha devenido en un importante centro económico subregional en el cual se han desarrollado industrias y servicios relacionados con las actividades agropecuarias, ya que la ciudad es el centro de una de las principales cuencas lecheras de Argentina, así como industrias de apoyo a la actividad agraria (agromecánica, agroquímicos). Aun así, la industria en esta ciudad se ha diversificado a partir de la segunda mitad del siglo XX, sumándose las industrias alimentarias, metalmecánicas livianas, textiles, del vidrio, cementeras y químicas no específicamente ligadas al agro. El desarrollo de la ciudad llevó al crecimiento de los servicios de salud y educación que atienden la población del sudeste cordobés. Ese sector produce importante recursos económicos a la población. La ciudad de Villa María tiene su núcleo original en la ribera izquierda (norte) del mencionado Ctalamochita aunque en el transcurso del siglo XX se ha conurbado con la ciudad de Villa Nueva ubicada en la ribera sur.