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En el ámbito externo, dado que el objetivo económico y geopolítico de Santa Cruz era convertir a la Confederación en uno de los Estados más poderosos de Sudamérica, se despertó el recelo en contra de este proyecto de parte de Argentina y Chile. En este último país, el ministro Diego Portales consideró el nacimiento de la Confederación no solo como un peligro para el equilibrio continental sino también un freno para las posibilidades de expansión de su país. Además, Chile fue afectada por la declaración de puertos libres en la Confederación que hizo Santa Cruz , ya que afectaba directamente la actividad comercial de su puerto de Valparaíso.
Los intereses de Lima y del Norte estaban, por lo tanto, más cerca de los intereses de Chile que del respaldo a la Confederación. Así, Perú quedó partido entre dos regiones enemigas. Muchos peruanos opositores a Santa Cruz y la Confederación buscaron exilio en Chile como los caudillos Ramón Castilla, Agustín Gamarra, Manuel Ignacio de Vivanco y el intelectual Felipe Pardo y Aliaga, entre otros. En Chile, ellos ofrecieron su ayuda para eliminar a la Confederación
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