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A la llegada de los conquistadores españoles la región, el territorio del actual Departamento de Córdoba estaba habitada por indígenas de la gran familia Caribe y Arawak, estos últimos asentados en las cuencas de los ríos Sinú y San Jorge; el grupo de los Zenúes fueron los señores de estos vastos territorios y desarrollaron una de las más prósperas culturas de América.
El litoral fue inicialmente reconocido por Rodrigo de Bastidas en 1501, quien arribó a la bahía de Cispatá y descubrió las bocas del río Sinú y las islas Fuerte y Tortuguilla; en 1515 Pedro de Arias Dávila organiza la primera expedición por el río Sinú, pero muere en un ataque de los indígenas; posteriormente llegaron Alonso de Ojeda, Francisco Pizarro y Martín Fernández de Enciso, quien se internó en el río Sinú en busca de riquezas.
Para el año 1534 Pedro de Heredia logra explorar el territorio de norte a sur, representando el inicio de la conquista europea, para ésta época los grupos indígenas de la región fueron sometidos, diezmados y cristianizados. Estos conquistadores iniciaron la fundación de poblaciones como Chimá (1573), San Andrés de Sotavento (1600), Los Córdobas (1621) y Momil (1693), entre otras. Durante este período Córdoba perteneció a la Provincia de Cartagena.