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En 1545, Irala se embarcó en la expedición exploradora por el Chaco Boreal, quedándose en su puesto el lugarteniente Francisco de Mendoza, y preparó la campaña contra los guaraníes, además de descubrir la tierra de los sabayas. ... Al regresar Irala con vida, fue repuesto en su cargo por mayoría el 13 de marzo de 1549.
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El propio Irala contrajo matrimonio con siete jóvenes indias, hijas de caciques principales. En 1555 instituyó en Paraguay el sistema de la encomienda. Falleció en Asunción el 3 de octubre de 1556 como consecuencia de una enfermedad contraída en Itá, donde trabajaba en la construcción de un templo.
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