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Cien años de soledad relata la historia de una aldea imaginaria, Macondo, y de la estirpe de sus fundadores, los Buendía. La novela se presenta dividida en veinte secuencias narrativas que carecen de título e incluso de numeración; por razones de comodidad, en este resumen numeramos y llamamos «capítulos» a cada una de estas unidades. Si bien es cierto que los frecuentes saltos hacia atrás y hacia adelante caracterizan la técnica narrativa de Cien años de soledad, hay que decir que tales retrospecciones y anticipaciones se producen principalmente en el interior de cada secuencia; los distintos capítulos refieren los sucesos en orden cronológico, y pueden agruparse atendiendo a los acontecimientos de fondo que marcan la vida de la aldea y al protagonismo que adquieren ciertos personajes o generaciones.
Un primer bloque correspondería a los capítulos 1-5, en los que se narra tanto la fundación de Macondo como la edénica y mágica cotidianeidad de su primera época; los personajes más señalados son los fundadores, José Arcadio Buendía y Úrsula Iguarán, aunque también conoceremos la infancia y juventud de sus descendientes, que forman la segunda generación de los Buendía.Uno de los hijos de José Arcadio y Úrsula, el coronel Aureliano Buendía, es el principal protagonista del segundo bloque (capítulos 6-9), en el que la vida apacible de la aldea se ve alterada por las vicisitudes de las guerras civiles que durante casi veinte años asolan el país.Finalizada la guerra, con la llegada a la población de la compañía bananera se inicia una nueva etapa en el devenir de Macondo (capítulos 10-15), en la que la prosperidad se acompaña de una creciente conflictividad social que desemboca en una sangrienta represión. Aureliano Segundo y José Arcadio Segundo, miembros ya de la cuarta generación, son los principales personajes de este bloque, aunque no llegan a desempeñar un papel crucial en los sucesos.Un diluvio bíblico separa la tercera parte de la última (capítulos 16-20), que relata la decadencia y destrucción de Macondo y el final de la estirpe. Los últimos Buendía, pertenecientes a la quinta y a la sexta generación, malviven en un pueblo en ruinas hasta que la estirpe se extingue en un vástago con cola de cerdo, hijo de Amaranta Úrsula y Aureliano Babilonia. Este último logra descifrar las profecías que el gitano Melquíades había dejado escritas sobre Macondo; el anuncio de su destrucción se cumple en el mismo momento de su lectura.La fundación
Como ya se ha indicado, las veinte secuencias narrativas siguen por lo común el orden cronológico, pero una importante excepción tiene lugar precisamente en el relato de los acontecimientos que llevaron a la fundación de Macondo, que se encuentra en la primera mitad del capítulo segundo. El narrador se remonta nada menos que al siglo XVI para presentarnos a los bisabuelos de los protagonistas, pero la historia comienza «Varios siglos más tarde», con la boda de los futuros fundadores de Macondo, que eran primos entre sí: José Arcadio Buendía y Úrsula Iguarán.
Con nefastos augurios sobre su descendencia por su cercano parentesco (unos tíos de los recién casados habían tenido un hijo con cola de cerdo), la madre de Úrsula logró aterrorizar a su hija; enfundada en un inquebrantable cinturón de castidad, y pese a las embestidas de José Arcadio, Úrsula impidió durante un año y medio la consumación del matrimonio. Las habladurías atribuían la falta de hijos a la impotencia de José Arcadio, y un día Prudencio Aguilar, después de perder una riña de gallos, se burló públicamente de su poca hombría. Tal ofensa da lugar a un duelo de honor en que Prudencio Aguilar muere a manos de José Arcadio, quien obliga a continuación a su esposa a quitarse el cinturón.