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Participó en política desde su juventud y en el año 1860 fue elegido diputado de la legislatura de la Provincia de Buenos Aires, por el partido de Bartolomé Mitre. Posteriormente, se pasó al Partido Autonomista de Adolfo Alsina para oponerse al proyecto de Mitre de nombrar Capital de la República a la Ciudad de Buenos Aires.
En el año 1864, es elegido diputado nacional por la provincia de Buenos Aires y presenta un proyecto de ley para nombrar a la Ciudad de Rosario como capital de la nación, el cual sería aprobado pero vetado por el poder ejecutivo. En 1870 es elegido Senador Nacional y en 1871 el presidente Sarmiento lo envía a Asunción del Paraguay a negociar el tratado de paz que puso fin a la Guerra de la Triple Alianza contra el Paraguay.
En 1873 Manuel Quintana se presenta como candidato en las elecciones presidenciales para suceder a Sarmiento a partir de 1874, pero pierde con Nicolás Avellaneda. En el año 1877 ocupa el rectorado de la Universidad de Buenos Aires hasta el año 1881 en que termina su mandato.