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El conflicto entre México y los Estados Unidos que llevó a la invasión de 1846 tuvo repercusiones en. Sinaloa, como parte que era de la República, pero aquí se mezcló con problemas locales que le dieron un carácter particular. El conflicto tuvo por motivo inmediato la incorporación de Texas a los Estados Unidos el 1o. de marzo de 1845. Aunque el estado de Texas se había independizado de México, éste lo seguía considerando territorio mexicano, por lo que no podía aceptar la anexión. Las relaciones entre ambos países fueron cada vez más tensas hasta llegar a la declaración de guerra en mayo de 1846.
En abril de 1846, siendo inminente el inicio de la guerra, el gobierno federal envió al coronel Rafael Téllez al frente de un numeroso cuerpo militar, muy bien equipado, para que se embarcara con destino a la Alta California y ayudara a la defensa del territorio, muy codiciado por los Estados Unidos. Pero al llegar a Mazatlán, Téllez se rebeló contra el presidente Mariano Paredes de Arrillaga y se quedó en Sinaloa, donde en complicidad con los comerciantes extranjeros estableció un cacicazgo en la parte sur del estado y la sustrajo de la obediencia al gobierno local. Mientras esto ocurría, la escuadra estadunidense del Pacífico desembarcaba marines en Alta California (julio de 1846) los cuales, tras una lucha violenta, lograron vencer a los colonos mexicanos, abandonados a sus propias fuerzas, pues además de que Téllez se sublevó en Mazatlán, otro destacamento enviado por Acapulco fue retenido en esa comarca por el cacique Juan Álvarez.
La escuadra estadunidense del Pacífico inició las hostilidades contra Mazatlán a fines de septiembre de 1846. Al principio eran acciones aisladas emprendidas por navíos solitarios, pero en febrero de 1847 declaró el bloqueo del puerto. En este momento hubo fricciones graves entre el gobierno estadunidense y el inglés, porque éste no reconoció el bloqueo y envió navíos de guerra para defender a sus súbditos; la escuadra suspendió el bloqueo pero decidió ocupar Mazatlán. El 11 de octubre, el comandante estadunidense intimó a Téllez la rendición del puerto, y éste se retiró con su tropa aduciendo que carecía de elementos para defender la plaza. La única autoridad que permaneció en el lugar fue la del ayuntamiento, por lo que el alcalde, José María Vasavilbazo, trató con los invasores la entrega de la ciudad y logró que ofrecieran garantías para la población civil. Al mediodía del 11 de octubre de 1847 los marines desembarcaron en las playas sinaloenses e izaron su bandera. El comandante cumplió las garantías ofrecidas y permitió todas las actividades ordinarias de la ciudad, excepto la venta de bebidas alcohólicas. Téllez acusó al ayuntamiento de traidor y colaboracionista, pero lo cierto es que el alcalde y los regidores evitaron que el invasor impusiese la ley marcial en la ciudad.
En los ocho meses que duró la ocupación de Mazatlán sólo hubo un hecho de armas, el 20 de noviembre de 1847, cuando los invasores intentaron salir de la ciudad pero el capitán del puerto, Carlos Horn, al frente de un reducido grupo de soldados mexicanos, les cerró el paso en Urías; se entabló el combate y los estadunidenses se replegaron a Mazatlán. La ocupación concluyó el 17 de junio de 1848, una vez firmados los Tratados de Guadalupe Hidalgo que pusieron fin al conflicto entre ambos países. México había perdido la Alta California, entre otros territorios, lo que tendría graves consecuencias para la vida de Sinaloa, como veremos más adelante.
En tanto que los invasores acechaban Mazatlán, en el resto del estado se dirimían otros conflictos políticos, porque el coronel Téllez, con ánimos de extender su autoridad a todo Sinaloa, condujo sus tropas sobre Culiacán, y el gobernador Rafael de la Vega decidió la defensa de la capital con las milicias cívicas al mando del general Teófilo Romero. Ambas fuerzas se encontraron en el poblado de Las Flechas, próximo a Culiacán, donde se entabló el combate; las milicias del estado sufrieron la derrota, murió el general Romero y cayó prisionero Francisco de la Vega, hermano del gobernador. Esta batalla ocurrió el 15 de septiembre de 1847, el mismo día en que los invasores tomaron la ciudad de México. Rafael de la Vega y los funcionarios del gobierno huyeron al pueblo de Sinaloa, mientras los vencedores saqueaban Culiacán. Se perdieron los archivos públicos y se registraron muchos daños en las personas y las propiedades de los vecinos, especialmente en las casas de los De la Vega. Después de este triunfo, Téllez se proclamó gobernador de Sinaloa.