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Fue este caballero hijo del primer marqués de Mondéjar, don Iñigo López de Mendoza, y de su segunda mujer Francisca Pacheco Portocarrero. Se sabe con certeza que nació en Mondéjar, pues así se dice en una información de limpieza de sangre que hace un nieto suyo para obtener el hábito de caballero calatravo. La fecha de su nacimiento ha de ponerse en torno a 1496. Casó con Catalina de Vargas, hija del Contador Mayor de los Reyes Católicos, y de élla tuvo tres hijos. Se inició en la actividad política y militar en la Corte de Fernando V, siguiendo al servicio de su nieto el Emperador Carlos I, a quien, como todos los Mendoza, apoyó abiertamente en la Guerra de las Comunidades.
Fue Antonio de Mendoza el primer individuo que recibió el cargo de Virrey de un territorio americano. Obtuvo el nombramiento de Virrey y Capitán General de la Nueva España (México) el 17 de abril de 1535. Brevemente podemos decir que allí inició y puso en marcha una gran organización de las tierras inmensas que constituían el territorio novohispano. Durante su gobierno se continuaron las empresas descubridoras de Las Californias iniciadas por Cortés (las de fray Marcos de Niza en 1539; Vázquez de Coronado en 1540, y Juan Rodríguez Cabrillo en 1542, quien al descubrir el cabo Galera le denominaría Mendocino en honor del Virrey).
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