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Abraham Lincoln perdió una contienda senatorial en la que exigía un alto en la expansión de la esclavitud, pero en 1860 él y Douglas volvieron a enfrentarse: esta vez como los candidatos presidenciales Republicano y Demócrata. Para entonces la tensión entre el Norte y el Sur era extrema. En 1859, John Brown, un partidario del abolicionismo, había tratado de iniciar una rebelión de esclavos en Virginia atacando un depósito de municiones del ejército. Brown fue rápidamente capturado, juzgado y sentenciado a la horca. Tras su ejecución muchos habitantes del Norte lo aclamaron como mártir. Sin embargo, los blancos del Sur se convencieron de que el Norte no estaba dispuesto a mantener las libertades estatales dentro de la confederación de estados que constituían entonces los Estados Unidos de América.
Douglas conminó a los demócratas sureños a permanecer en la Unión, pero éstos por su parte nombraron su propio candidato presidencial (John C. Breckinridge) y amenazaron con separarse si los Republicanos resultaban victoriosos; había también otro candidato sureño que se oponía a Lincoln, John C. Bell. La mayoría en los estados sureños y fronterizos votaron contra Lincoln, pero el Norte lo apoyó y ganó las elecciones. En marzo de 1861, cuando Lincoln tomó posesión de su cargo, Carolina del Sur, Misisipi, Florida, Alabama, Georgia, Luisiana y Texas se constituyeron en los Estados Confederados de América con Jefferson Davis como presidente, proclamando su secesión de la Unión, acto que Lincoln declaró ilegal en su discurso inaugural.
El primer acto de guerra fue el asalto confederado a la guarnición de Fort Sumter el 12 de abril de 1861. La represión del ejército al recuperar Fort Sumter provocó que a los estados confederados se les unieran Virginia, Arkansas, Tennessee y Carolina del Norte. De este modo comenzó la guerra civil entre los Estados Confederados del Sur y los Estados del Norte, que acabaría con la victoria de estos últimos en 1865.