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El 6 de marzo de 1521 Fernando de Magallanes encontró una isla en la que los navegantes aprovecharon para descansar y recoger víveres. Pronto acudirían a aquella isla numerosos indígenas con regalos para estos nuevos visitantes.
En las Molucas, Magallanes y los suyos descubrieron que habían llegado al Extremo Oriente, cumpliendo el proyecto de Cristóbal Colón.
Magallanes pereció en la llamada batalla de Mactán con una tribu cebuana encabezada por el jefe tribal Lapu-Lapu, en la isla filipina de Mactán. Consiguieron instalar un almacén en Borneo, donde entablaron buenas relaciones con los indígenas. Sin medios y con una sola nave, capitaneada por Elcano, emprendieron el regreso por mares lusos, el camino más conocido, con tierras donde aprovisionarse, e intentando esquivar puertos y flotas portuguesas. La expedición llegó sólo con la Victoria de regreso a Sevilla en septiembre de 1522, al cabo de casi tres años de travesía. En total, 216 hombres perecieron durante el viaje, y solo 18, entre ellos Elcano, pudieron sobrevivir. Otros cuatro hombres de los 55 de la tripulación original de la Trinidad, que había emprendido una ruta de regreso distinta desde las Filipinas y fue capturada por los portugueses, regresaron finalmente a España en 1525.
Tras la muerte de Magallanes en Filipinas, en 1521, fue elegido jefe de la expedición Gonzalo Gómez de Espinosa y al frente de la nave Victoria, se puso de capitán Juan Sebastián Elcano. Tras arribar a las islas Molucas, objeto del viaje, se emprendió el regreso a España.