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Calisto, un joven de noble linaje se enamora a primera vista de Melibea, la única heredera de una familia, cuando entra al huerto de su casa buscando su halcón. Pero cuando Calisto comienza a expresarle sus sentimientos con lisonjas que incluyen: "Por cierto, los gloriosos santos que se deleytan en la visión divina no gozan más que yo agora en el acatamiento tuyo", ella lo rechaza.
Su criado Sempronio le sugiere que recurra a una vieja prostituta y alcahueta profesional llamada Celestina. Ésta se hace pasar por vendedora de artículos diversos para entrar en las casas y organizar citas de amantes. También regenta un burdel con dos prostitutas, Areúsa y Elicia.
Pármeno, otro criado de Calisto, cuya madre conocía a Celestina, trata de disuadirlo:
". . . tenía para remediar amores y para se querer bien: tenía huessos de corazón de ciervo, lengua de víbora, cabezas de colonizadores
Venían a ella muchos hombre y mujeres, y a unos demadava el pan do mordían, a otros, de su ropa; a otros, de su sus cabellos . . . a otros dava unos coraçones de cera, llenos de agujas quebradas, y a otras cosas en barro y en plomo fechas, muy espantables a ver. Pintava figuras, dezía palabras en tierra. ¿Quién te podrá dezir lo que esta vieja hazía? Y todo era burla y mentira".
A pesar de las razones de Pármeno, Calisto no le hace caso e insiste en su deseo de poseer a Melibea. Celestina conjura al diablo para hechizar a Melibea y hacer que se enamore de Calisto. Luego va a su casa con el pretexto de venderle hilado. Melibea le paga el hilado con su cordón y ésta lo usa para completar el hechizo.
Celestina también logra corromper a Pármeno y le envía una de sus prostitutas, Areúsa, a seducirlo para que se ponga de su parte. Mientras tanto la otra, Elicia, es amante de Sempronio. Una vez que Melibea se enamore de Calisto, éste le da a Celestina una cadena de oro. Sempronio y Pármeno querían beneficiarse de la pasión de su amo también, por lo que le reclaman a Celestina su parte del pago, pero ella se niega a compartir. Los criados se vengan de Celestina, matándola pero al tratar de huirse de la justicia, se saltan por la ventana y se mueren.
Las dos prostitutas, que se han quedado sin Celestina y sin sus amantes, deciden vengarse de Calisto de Melibea. Envían al rufián Centurio a que arme un alboroto en la calle durante una cita romántica entre Calisto y Melibea. Calisto baja la escalera apresuradamente para ver qué pasa y asegurarse de que sus criados no estén en peligro, pero se cae y se muere. Al ver esto, Melibea confiesa a su padre sus amores con Calisto y sus tratos con Celestina, y enseguida se quita la vida, lanzándose de una torre de su casa.