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Antes de la llegada de los españoles, el sur del ahora estado de Zacatecas pertenecía a la gran Mesoamérica donde el buen clima permitió desarrollar la agricultura; mientras la parte norte de Zacatecas se encontraba en la denominada Aridomérica, donde habitaron grupos semejantes a los pieles rojas de Norteamérica, dedicados a la cacería y recolección de vegetales.
Las culturas más prominentes en el estado de Zacatecas fueron Chalchihuites y la Quemada. La primera surgió entre los 100 a 200 d.c. a lo largo de los ríos súchil, Graceros y Guadiana. Sus testimonios más importantes son las edificaciones de Alta Vista, erigida para la observación astronómica. Con respecto a la Quemada fue una gran metrópoli, y se le denominó así por los españoles que encontraron ahí evidencias de un gran incendio cuando pasaron por ese lugar en el siglo XVI, desconociéndose cual haya sido su nombre original, fue fundada en la prominencias de un cerro, hacia el año 300 d.c. Se conjetura que sus habitantes la abandonaron hacia el siglo XI de nuestra era por causas hasta el momento desconocidas.
En la época prehispánica el estado de Zacatecas fue asentamiento de varias tribus chichimecas, tales como los zacatecas, tecuexes, huachichiles y caxcanes, irritilas hasta que en 1531, se instalaron ahí los españoles, en lo que hoy es el Municipio de Nochistlán.
Fue hasta el 8 de septiembre de 1546, día de la natividad de Nuestra Señora, cuando Juan de Tolosa llegó a lo que hoy es Zacatecas. Buscaba yacimientos pues intuía la existencia de los mismos, debido a una piedra que fue proporcionada en Tlaltenango por un indígena. Por lo que llegando a Zacatecas decidió recoger tres cargas de piedras. El Gobernador Cristóbal de Oñate, Diego de Ibarra, Miguel Ibarra y otros al ensayar las piedras encontraron que contenía muy buena ley de plata y plomo . Tolosa logró interesar a estos conquistadores en la empresa de explotar las minas y todos, salvo Oñate, se trasladaron al lugar del hallazgo. Powel sostiene: que la casa de Diego de Ibarra fue la más temprana y única en el lugar, y que tal vez a fines de 1547, se colocó la primera piedra de la casa fuerte y Tolosa construyó la primera hacienda de beneficio de metales. Con la fibra del de la plata y el oro rápidamente se hicieron edificaciones y del conjunto de estas nació Zacatecas. Los historiadores toman como fecha de fundación el 20 de enero de 1548 se encontraban reunidos el propio Tolosa, Diego de Ibarra, Cristóbal de Oñate y Baltasar Temiño de Bañuelos, así como algunos otros mineros y artesanos españoles.
La primera mina importante descubierta de plata, fue la de San Bernabé, la siguieron la de Albarrada, de San Benito de Vetagrande y la de Pánuco. Hacia 1553 esta población era conocida con el nombre de Minas de nuestra Señora de los Remedios provincia de los Zacatecas.