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Cusco, la antigua sede imperial del Tahuantinsuyo incaico, estuvo destinada a ejercer durante el Virreinato un papel de primer orden en el universo de las artes. Corazón y eje de la vida cultural, social, eclesiástica y política del sur del Perú, durante aquellos trescientos años de influencia ibérica plasmó en la arquitectura, escultura, orfebrería y particularmente en pintura un perfil que definió el carácter mestizo de una tensa y dramática simbiosis hispano indígena cuya expresión mayor se manifestó en la vasta corriente plástica de la segunda mitad del siglo XVII y del siglo XVIII a la que tradicionalmente se ha llamado como "Escuela Cusqueña de Pintura". El arte se convirtió en un extraordinario soporte para las explicaciones didácticas que hallaban serias limitaciones en traducir a las lenguas nativas conceptos teológicos y de catequesis de raíz latina. Esta inicial utilización del arte por la Iglesia virreinal recibió un considerable impulso con la aplicación de los decretos del Concilio de Trento, que en el Perú fueron difundidos por disposición de Felipe II en 1565. En el siglo XVI cusqueño, el arte pictórico fue considerablemente influido por las pinturas y grabados flamencos, así como por la pintura de origen español. Varios acontecimientos importantes para el arte marcan el último tercio de este siglo: la visita a la ciudad del Virrey Francisco Toledo 1572 - 73, suscitó la elaboración de cuatro paños pintados por indígenas, los cuales narraban iconográficamente la genealogía de los incas y escenas del Cusco. De esta época y hasta principios del siglo XVII son varios lienzos que evidencian la fuerte influencia del estilo manierista, que coincide con la difusión de la pintura mural en iglesias de la ciudad y el campo, pintura que sirvió para la exteriorización del culto cuando adornaban las paredes exteriores, y de soporte a la catequesis que se realizaba en las paredes interiores de los templos. En 1583 llegó a la ciudad imperial el hermano jesuita Bernardo Bitti. Su enseñanza estuvo a la base de la pintura colonial peruana, en particular de la cusqueña.. Dejó varias obras en iglesias, casas particulares y en las regiones que se hallaban bajo la influencia del Cusco como Juli, su sucesor será, otro jesuita de gran mérito. Diego de la Puente. Otro maestro italiano influyente fue Angelino de Medoro que no viajo fuera de Lima, pero su gravitación se canalizó a través de sus discípulos entre los que destacó Luis de Riaño. Su arte reúne todas las características del estilo, figuras alargadas, escorzos acentuados, colores fríos y tornasoles. También Mateo Pérez de Alessio va a marcar este comienzo del arte pictórico virreinal, activo en Lima veintiséis años, fue el pintor más importante e influyente a través de su obra, que al parecer se restringió a esta ciudad
Diego Quispe Tito. Pintor peruano del periodo virreinal, principal figura de la escuela cuzqueña del siglo XVII. Nació en 1611 y falleció en 1681. Nació en San Sebastián (virreinato de Nueva Granada). Su estilo, de inspiración manierista, se consolidó a partir de la contemplación de grabados y tablas de artistas flamencos, como Antonio Wierix o Ferdinand Bol. En la Visión de la cruz (1631) y la Ascensión (1634), dos de sus primeras obras, ya se aprecia la esquematización lineal y el gusto por los elementos decorativos característicos de las obras de madurez de este autor de procedencia indígena. Plantas, flores y pájaros autóctonos se mezclan con arquitecturas extraídas de estampas europeas. Esto, unido a una especial atención por el detalle y lo anecdótico, dio lugar a una escuela que tuvo gran repercusión en la tradición pictórica andina.En la iglesia de San Sebastián (Cuzco) se conservan una serie de lienzos sobre la vida de san Juan Bautista, realizada hacia 1663 en base a los grabados de Cornellis y Phillipe Galle. La obra cumbre de Quispe Tito es el Zodíaco de la catedral de Cuzco (1681). Se trata de una serie de cuadros destinados a combatir la idolatría en la que cada signo se corresponde con una parábola bíblica.