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En un pequeño y aislado pueblo en la costa del Caribe, se casan Bayardo San Román, un hombre rico y recién llegado, y Ángela Vicario. Al celebrar su boda, los recién casados se van a su nueva casa, y allí Bayardo descubre que su esposa no es virgen. Inmediatamente, Bayardo devuelve a Ángela Vicario a la casa de sus padres donde es golpeada por su madre e interrogada por sus hermanos, Ángela culpará a Santiago Nasar, un vecino del pueblo.
Los hermanos Vicario –Pedro y Pablo–, obligados por la defensa del honor familiar, anuncian a la mayoría del pueblo que matarían a Santiago Nasar. Este no se entera, sino minutos antes de morir. Los hermanos matan a cuchillazos a Santiago, después de pensarlo en varias ocasiones, en la puerta de su casa, a la vista de la gente que no hizo o no pudo hacer nada para evitarlo. Pasados 27 años, el amigo de Santiago (el narrador) reconstruye los hechos, de los que él fue testigo, en forma de crónica, combinando narración y testimonios.
Años después, Ángela Vicario estaría escribiendo cada día a Bayardo, primero formalmente, después con cartas de joven enamorada y, al final, fingiendo enfermedades. Así, Bayardo vuelve 17 años después, claramente desmejorado y con todas las cartas sin abrir.