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En 1485, durante su estancia en París, leyó los trabajos de Averroes (1126-1198), el filósofo y teólogo asharí hispanoárabe que introdujo el pensamiento aristotélico en Occidente. Allí concibió la idea de unificar las tradiciones culturales sobrevivientes en aquella época. Al año siguiente, ya de regreso en Italia, con sólo veintitrés años, raptó en Arezzo a la esposa de Giuliano Moriotto dei Medici, un pariente pobre de los Medici florentinos, por lo que fue perseguido, atacado y herido. Luego, hacia finales del año 1486 publicó en Roma sus Conclusiones philosophicae, cabalisticae et theologicae, conocidas como Las 900 tesis.
Cuando Dios terminó la creación del mundo, empieza a contemplar la posibilidad de crear al hombre, cuya función será meditar, admirar y amar la grandeza de la creación de Dios. Pero Dios no encontraba un modelo para hacerlo. Por lo tanto se dirige al primer ejemplar de su criatura, y le dice: "No te he dado una forma, ni una función específica, a ti, Adán. Por tal motivo, tendrás la forma y función que desees. La naturaleza de las demás criaturas la he dado de acuerdo a mi deseo. Pero tú no tendrás límites. Tú definirás tus propias limitaciones de acuerdo con tu libre albedrío. Te colocaré en el centro del universo, de manera que te sea más fácil dominar tus alrededores. No te he hecho mortal, ni inmortal; ni de la Tierra, ni del Cielo. De tal manera, que podrás transformarte a ti mismo en lo que desees. Podrás descender a la forma más baja de existencia como si fueras una bestia o podrás, en cambio, renacer más allá del juicio de tu propia alma, entre los más altos espíritus, aquellos que son divinos."
Sin embargo trece de esas tesis fueron consideradas "sospechosas de herejía". El papa las vinculó con la magia cabalística y prohibió seguir adelante con el debate. Pico no tuvo mejor idea que escribir una Apología en la cual defendía esas tesis cuestionadas, lo que los doctores eclesiásticos consideraron un acto de soberbia y obstinación. Juzgado y condenado por herejía, Pico fue excomulgado (como también lo fuera su hermano Galeotto en 1483),7 por lo que huyó a Francia, donde fue detenido y conducido a la cárcel de Vincennes. El heredero del trono de Francia, y futuro rey, Carlos VIII, intercedió en su favor y fue liberado. Tiempo después aceptó una invitación de Lorenzo el Magnífico de Medicis (1449-1492), banquero, político y mecenas italiano, y se instaló en Florencia.
En el año 1489 finalizó el Heptaplus, relato místico sobre la creación del universo, en el que bucea sobre el Génesis buscando desentrañar sus significados más recónditos. Dos años después, con veintiocho años de edad, renunció a sus cuantiosos bienes y a su parte del principado familiar y se entregó a un profundo fervor religioso. Viajó por toda Italia como mendicante hasta que en 1493, el papa Alejandro VI lo absolvió de cualquier imputación de herejía y lo admitió de nuevo en la Iglesia católica. Pico, sin embargo, no abjuró de ninguna de sus tesis. Ingresó en la Orden de los Dominicos, cuyos hábitos llegó a vestir poco antes de su muerte.
Muerte
El 17 de noviembre de 1494 Pico y Poliziano fueron envenenados en extrañas circunstancias.8 Corrió el rumor que uno de sus secretarios le había envenenado debido a su estrecha relación con Savonarola.9
En 2007, los cuerpos de Pico y de Poliziano fueron exhumados en la iglesia de San Marcos de Florencia y científicos bajo la tutela de Giorgio Gruppioni, profesor de antropología de Bolonia, usaron tecnología avanzada para determinar la causa de ambas muertes.10 En febrero de 2009 anunciaron que los exámenes forenses mostraban que tanto Poliziano como Pico della Mirandola habían sido asesinados por envenenamiento por arsénico, probablemente por el sucesor de Lorenzo, Pedro II de Médici.
Una parte de su Disputationes adversus astrologiam divinatricem fue publicada en Bolonia tras su muerte.
Pico llegó a reunir una de las bibliotecas personales más ricas del Renacimiento, que legó a un amigo con la condición de no cederla a ningún convento, como era lo usual en la época entre los hombres de su condición, lo que coincide con su talante independiente y sus firmes y sostenidas convicciones de eterno rebelde ante la autoridad eclesiástica.