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Cuando Napoleón invade España, el repudio popular - allá y aquí - al Pacto de Bayona (l.808), por el cual se protocolizó la abdicación de Carlos IV, hace la coyuntura favorable al ánimo independentista. Había de antaño malestares de diverso tipo: la exclusión de los criollos de toda participación en el gobierno; el peso excesivo de los impuestos; el monopolio del comercio que desazonaba a ingleses, holandeses y franceses, y que generaba además factores estructurales de recesión; y el absolutismo, que campeaba a contracorriente de las nuevas ideas liberales. En Julio de 1.810 se produjo en Santa Fe un alzamiento detonado por motivos más bien triviales (se los recuerda en la Casa "del Florero", esquina de la Plaza Mayor y lugar de los incidentes), que llevó a declarar Cabildo Abierto, a deponer al Virrey y a suscribir un Acta de Independencia, replicada en otras capitales y en las provincias. Instalados los criollos en el poder, en lugar de cerrar filas alrededor de unos objetivos de unidad y defensa, disputan entre partidarios del legitimismo en favor del rey ausente, y quienes abogan por terminar todo vínculo con España. Resuelto el debate en favor de los segundos, se plantea un enfrentamiento mayor entre defensores de federalismo y centralismo, a cuya causa se desata la primera guerra civil. Todavía ésta no ha sido plenamente superada cuando el Congreso granadino recoge a Simón Bolívar, un oficial caraqueño que llega derrotado a Cartagena, donde coopera en someter algunos focos de resistencia realistas. Con un ejército que el Congreso granadino le confía, Bolívar libera a Venezuela en una brillante y corta campaña.
Poco después, la derrota de los franceses en Europa hace que Fernando VII sea repuesto en el trono español. El monarca no se aviene a forma alguna de negociación con las antiguas colonias y se inicia la Reconquista. Pablo Morillo sitia a Cartagena, asciende a Santa Fé, abate a los patriotas y reinstaura el Virreinato en l.816. Vienen la cárcel o el fusilamiento de los líderes granadinos y el exilio de Bolívar en Jamaica. Mientras Santander reorganiza en los llanos de Casanare un nuevo ejército y Páez combate en el Apure, Bolívar obtiene ayuda del régimen independiente de Haití para embarcarse de regreso, pero fracasa. Luego, con apoyo de los ingleses en armas y tropas reinicia la guerra en el Orinoco en l.817, unificando alrededor suyo el mando. Deja a Páez en Venezuela y en compañía de Santander enfrenta a Barreiro, lugarteniente de Morillo, a quien derrota en Boyacá en Agosto de l.819. En Diciembre de ese mismo año se crea en Angostura La Gran Colombia, formada por lo que habrían de ser luego Colombia (que comprendía entonces a Panamá), Venezuela y Ecuador, parcialmente aún bajo el dominio español. El nuevo país, con capital en Santa fe de Bogotá, quedó al cuidado del Vicepresidente Santander, mientras Bolívar proseguía la guerra.