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El triunfo en el río Gránico, en la actual Turquía, marcó el inicio de una campaña militar formidable que durante once años enfrentaría a los griegos contra los persas. Alejandro la llevó desde Grecia, la cuna de Europa, hasta el río Indo. A su término, sus guerreros habían recorrido más de 25.000 kilómetros y perdido un total de 750.000 hombres. Alejandro ordenaría quemar ciudades, saquear aldeas, crucificar hombres y violar mujeres, pero movido por su ambición de poder y una curiosidad insaciable también allanaría el camino al comercio con Oriente, difundiría la cultura griega y llevaría la civilización europea a tierras lejanas, fundando más de 70 ciudades. La Alejandría egipcia todavía hoy lleva su nombre; la Iskenderun turca y la Herat afgana siguen siendo en la actualidad importantes centros urbanos.
¿Qué debía de pasar por la cabeza del rey de los macedonios para que en 336 a.C. fraguara el proyecto de atacar precisamente Persia, el imperio más extenso y poderoso de la Antigüedad, cuyo territorio abarcaba desde el valle del Nilo hasta el Hindu Kush y cuyo tamaño centuplicaba el de su propio reino? La idea era un legado de su padre, Filipo II, quien en el siglo IV a.C. había convertido la dinastía real macedonia en la fuerza militar más poderosa de Grecia y había logrado dominar las ciudades-estado griegas de Atenas, Corinto y Tebas gracias a la Liga de Corinto. Con la adhesión de todos los griegos a un objetivo común, propuso una campaña de venganza contra los persas. Siglo y medio antes, en las guerras médicas, los «bárbaros» (denominación bajo la cual englobaban los helenos a quienes no hablaban griego) habían sometido las ciudades costeras griegas de Asia Menor y destruido la Acrópolis ateniense.
Pero Filipo fue víctima de una conjura y murió asesinado. Su hijo, con apenas 20 años, se convirtió en rey y jefe de la Liga de Corinto, y tomó el relevo del plan con entusiasmo.