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Se fortalecieron los grupos regionales de terratenientes y comerciantes a quienes el Estado solicitaba préstamos a fin de solucionar su caótica situación económica.
A la crisis económica se sumó el descrédito del Gobierno Central y la caída de las ventas del tabaco a partir de 1876.
Para las elecciones de 1876, el liberalismo estaba ya dividido en dos grandes grupos: los radicales que deseaban que se mantuviera la Constitución y los moderados que, junto con los conservadores, defendían un cambio hacia el centralismo. Pese a la división, Aquileo Parra fue elegido para la presidencia. Parra, el último presidente radical, tuvo que enfrentar la sublevación de los conservadores de Tolima y de Antioquia.
En 1878, los liberales moderados y los conservadores apoyaron la candidatura de Julián Trujillo quien, una vez elegido, abolió las leyes anticlericales e inició negociaciones para poner fin a la separación entre la Iglesia y el Estado. El Congreso, conformado en su mayoría por liberales radicales se opuso a estas medidas.
El gobierno de Trujillo abrió el camino a la Regeneración, un movimiento político cuyo objetivo era la restauración política y económica del país, el restablecimiento de la paz y el fortalecimiento de las instituciones y del poder del Estado. A la cabeza de este movimiento estaba Rafael Núñez, quien contaba con el apoyo de los liberales moderados y de los conservadores.
Núñez fue elegido presidente en 1880. Durante su primer gobierno, que se extendió hasta 1882, dictó leyes que agradaron a los conservadores, tales como el restablecimiento de los estudios de religión abolidos durante el período radical, y la autorización a los obispos desterrados para regresar al país. Para el siguiente período fue elegido Javier Zaldúa quien falleció y fue sucedido por José Eusebio Otálora. Durante su gobierno retornaron al país los jesuitas, que habían sido expulsados por Mosquera al iniciarse el período radical.
Con estos últimos gobiernos la caída del radicaliamo era ya evidente. En 1884, Núñez fue reelegido e inició su proyecto de derogar la Constitución de Rionegro y redactar una nueva Constitución de carácter centralista.
Los radicales y caudillos regionales se opusieron a este proyecto y declararon la guerra a Núñez en 1885. El conflicto se inició en Santander y se extendió a otros estados. Apoyado por los conservadores y los liberales moderados que se unieron en el Partido Nacional, Núñez pudo vencer a los sublevados y declarar la nulidad de la Constitución de Rionegro.