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Como en Santa Marta, y quizás con mayor intensidad, la zona de Cartagena estuvo sometida a constantes expediciones esclavistas desde su descubrimiento, y en particular después de las Cédulas Reales de 1503 que autorizaron la captura de los indios de la región, explícitamente mencionada. Las expediciones de 1509 desembarcaron todas en Cartagena, y es posible que algunos de los conquistadores hubieran considerado la posibilidad de hacer allí una fundación para aprovechar el buen puerto ofrecido por la bahía, pero si esto fue así, la resistencia indígena pudo cambiar la opinión de los españoles. Creada la gobernación de Castilla del Oro, la costa Atlántica entró a depender de ella, y continuó siendo un terreno de caza de esclavos y de viajes de comercio. La fama de belicosos de los indios se extendió e incluso en 1515 se organizó en España una expedición que debía exterminar los indios "caribes", entre los cuales se incluían los de Cartagena; sin embargo, nunca llegó a este sitio, pues fue derrotada concluyentemente en la isla de Guadalupe. En la tercera década se empieza a planear un establecimiento permanente en la zona: en 1523 Gonzalo Fernández de Oviedo obtuvo el derecho exclusivo a comerciar en Cartagena y en las regiones vecinas, obligándose a establecer una fortaleza permanente1. Y en marzo de 1525 el mismo Fernández de Oviedo obtuvo una capitulación para la conquista de la región, que recibió el nombre de gobernación de Cartagena2. A pesar de que en 1519 un informe de Rodrigo de Figueroa sobre los indios de la Tierra Firme sostuvo que no se sabía si los de la zona eran caribes, la capitulación de Oviedo incluía el derecho de esclavizar los "caribes" de Cartagena. Sin embargo, Oviedo no logró ningún resultado, y la costa siguió sujeta a robos, saqueos y esclavizaciones durante los años siguientes; ocasionalmente se contribuía a la financiación de alguna expedición con esclavos de Cartagena3.