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La primera expedición salió de La Habana el 8 de febrero de 1517 y tomó tres meses con penosos resultados. En repetidas ocasiones fueron atacados por los indígenas, lo que causó la muerte a casi la mitad de la tripulación y causó heridas graves a muchos otros entre ellos a Hernández de Córdoba. La muerte de este, se produjo a los 10 días de haber arribado a Cuba, debido a la gravedad de sus heridas. Se sabe que murió en Sancti Spiritus en Cuba en 1517.
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