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Su nombre original fue Bernardo de Rivera, Ribera o Ribeira. Hacia 1520 se trasladó a Salamanca para estudiar en su universidad, por entonces un centro de irradiación del Renacimiento en España. Allí aprendió latín, historia, filosofía y teología. Hacia mitad de la década, decidió entrar en la orden franciscana, y probablemente fue ordenado hacia 1527. Dos años después, en 1529, partiría hacia la recién conquistada Nueva España (México) en misión con otra veintena de frailes, encabezados por fray Antonio de Ciudad Rodrigo.
Sus primeros años en la Nueva España trascurrieron en Tlalmanalco (1530-1532), para luego ser guardián (y probablemente fundador) del convento de Xochimilco (1535). En 1536 y por orden real, el arzobispo de México Juan de Zumárraga funda el imperial Colegio de la Santa Cruz de Tlatelolco. Desde el comienzo, el fraile franciscano enseñará latín allí. El propósito del Colegio era la instrucción académica y religiosa de jóvenes nahuas, fundamentalmente aquellos hijos de pipiltin (nobles) sobrevivientes a la invasión de sus tierras. Con algunas interrupciones, fray Bernardino estuvo vinculado al Colegio hasta su muerte. Allí formó discípulos que luego serían sus colaboradores en sus investigaciones sobre la lengua y la cultura nahuas; los nombres de algunos de ellos son conocidos: Antonio Valeriano, de Azcapotzalco; Martín Jacobita y Andrés Leonardo, de Tlatelolco y Alonso Bejarano, de Cuautitlán.
Pasó luego por los conventos de Xochimilco, Huejotzingo y Cholula; fue misionero en las regiones de Puebla, Tula y Tepeapulco (1539-1558); definidor provincial y visitador de la Custodia de Michoacán (1558). Pero desde 1547 se consagró casi totalmente a la construcción de su obra histórico-antropológica. Obra que habría de traerle no pocos problemas: en 1577 (o 1578) sus trabajos fueron confiscados por orden real, probablemente por temor a que el valor que Bernardino asignaba al estudio de la cultura de los antiguos mexicanos y a que sus métodos misionales que, en cierta medida, respetaban las costumbres ancestrales, pudieran ser un obstáculo para la evangelizació