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El río Magdalena, gracias a su posición geográfica que corta las poderosas ramas andinas del norte de Sudamérica, fue desde tiempos precolombinos ruta de incursión hacia el interior de lo que hoy es Colombia y seguramente hacia el sur de la misma como Ecuador. Las culturas caribes, por ejemplo, penetraron muy probablemente por el río, así como otras culturas influyentes venidas del norte y Mesoamérica.
De la misma manera, los conquistadores españoles que llegaron a lo que hoy es Colombia a principios del siglo XVI usaron el río para adentrarse al interior de un país agreste y de un relieve difícil. El descubrimiento por parte de los colonizadores se le atribuye a Rodrigo de Bastidas en el año 1501. En 1519, Jerónimo de Melo realizó la primera entrada por el río.
En tiempo de la Colonia española el río no fue menos importante. Este fue la única vía por la que la capital colonial, Santa Fe de Bogotá, se comunicaba con el importante puerto de Cartagena de Indias y por ende con Europa.
Las luchas de independencia no descuidaron el río. Los ejércitos patriotas y reales navegaron por el río en la búsqueda del dominio absoluto y político de la Colonia que rompía sus yugos. En la obra El general en su laberinto del escritor colombianoGabriel García Márquez se puede ver una excelente descripción de lo que significaba el río para el tiempo y sus gentes.
El advenimiento de los ferrocarriles, la construcción de carreteras que dominaron el difícil relieve andino y la aviación, hicieron que el río perdiera su dominio absoluto sobre el discurrir nacional en cuestiones de transporte e intercambio. Pero la época moderna no pudo hacer perder la importancia que tiene el río más grande de la geografía nacional.